1  概述
 

Tyclopyrazoflor（GF-3242）是陶氏益農(nóng)公司開發(fā)的吡啶基吡唑類殺蟲劑。

 

 

開發(fā)代號(hào)：X12317607和XDE-607

 

IUPAC化學(xué)名稱：N-[3-氯-1-(3-吡啶基)吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]丙酰胺

 

CAS化學(xué)名稱：N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]丙酰胺

 

CAS登錄號(hào)：1477919-27-9

 

Tyclopyrazoflor可用于防治棉粉虱、棕櫚象甲。該化合物于WO2013/162716中首次報(bào)道，測(cè)試了tyclopyrazoflor對(duì)桃蚜、甘薯粉虱的活性。Tyclopyrazoflor與現(xiàn)有的魚尼汀類殺蟲劑酰胺基部分存在較大的差異，屬于結(jié)構(gòu)比較新穎的殺蟲劑。查詢資料可知，陶氏益農(nóng)公司于2015年、2016年分別測(cè)試了該化合物對(duì)觀賞植物與花卉、瓜類、柿子椒以及茄科植物蚜蟲、粉虱的大田及溫室防效。陶氏益農(nóng)從2013—2018年一直在圍繞該產(chǎn)品進(jìn)行大量專利申請(qǐng)。因此，tyclopyrazoflor應(yīng)為陶氏益農(nóng)公司的非常重要的產(chǎn)品之一。筆者通過分析該產(chǎn)品的專利申請(qǐng)狀況，以期為想要對(duì)該產(chǎn)品及其類似物進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)的人員提供參考，同時(shí)通過分析該產(chǎn)品的專利布局以期為國內(nèi)原藥研發(fā)企業(yè)提供一定的啟示。

 

截止2018年年底，陶氏益農(nóng)公司為tyclopyrazoflor共申請(qǐng)了31件PCT專利申請(qǐng)，涉及化合物專利1件、組合物專利13件，制備專利12件，新用途專利1件，施藥方法專利4件。

 

2  化合物專利
 

陶氏益農(nóng)于2013年3月7日在WO2013162716中請(qǐng)求保護(hù)通式化合物（圖1），并在權(quán)利要求31中明確請(qǐng)求保護(hù)含有化合物653（即tyclopyrazoflor）的組合物，還在說明書中表明該化合物在200 mg/L的濃度下對(duì)桃蚜的防治效果為80%～100%。該專利共有57件同族專利申請(qǐng)，在美國、中國、日本等國家局已獲得授權(quán)。該化合物專利為tyclopyrazoflor的核心專利，由于化合物核心專利的特點(diǎn)就是技術(shù)含量高，對(duì)真正目標(biāo)化合物的隱蔽性強(qiáng)，因此該專利在申請(qǐng)時(shí)請(qǐng)求保護(hù)的權(quán)利要求概括了非常大的結(jié)構(gòu)通式，且在說明書中并沒有詳細(xì)記載化合物tyclopyrazoflor的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，僅僅給出一個(gè)防效范圍。由于受在先系列申請(qǐng)的影響，在進(jìn)入國家局時(shí)僅授權(quán)了具體的化合物專利，同時(shí)，從另一方面可看出，Tyclopyrazoflor對(duì)于陶氏益農(nóng)公司來講是非常重要的化合物專利。

  

 

3  組合物專利
 

雖然組合物專利通常被認(rèn)為屬于外圍專利，但是在保護(hù)力度上，某些復(fù)配組合物的開放式權(quán)利要求的重要性不亞于一些化合物專利，尤其是隨著靶標(biāo)害蟲抗藥性的發(fā)生，市場(chǎng)上的復(fù)配產(chǎn)品越來越多，復(fù)配組合物專利產(chǎn)品的開發(fā)和市場(chǎng)保護(hù)具有真正的價(jià)值。陶氏益農(nóng)公司圍繞tyclopyrazoflor化合物申請(qǐng)了12件組合物專利申請(qǐng)（表1）。通過對(duì)主要組合物專利分析可知，陶氏益農(nóng)請(qǐng)求保護(hù)的組合物中可與tyclopyrazoflor混配的活性組分B基本囊括了現(xiàn)有階段常用的所有殺蟲劑種類。

 

  

4  制備專利
 

盡管在tyclopyrazoflor的核心專利中披露了非常多的合成方法，但并沒有詳盡公開tyclopyrazoflor的完整合成方法，尤其是適合工業(yè)大量生產(chǎn)的方法。目前，陶氏益農(nóng)共申請(qǐng)了12件PCT專利申請(qǐng)，分別為：WO2015/058021、WO2015/058028、WO2015/058022、WO2015/058020、WO2015/058026、WO2015/058024、WO2015/058023、WO2018/125815、WO2018/125816、WO2018/125818、WO2018/125819、WO2018/125820。2018年申請(qǐng)的制備專利中則側(cè)重于經(jīng)濟(jì)、高收率地獲得目標(biāo)產(chǎn)物。筆者對(duì)上述專利中披露的tyclopyrazoflor的合成路線進(jìn)行了總結(jié)。

 

合成路線1

 

  

合成路線2

 

  

合成路線3

 

 

合成路線4

 

  

合成路線5

 

  

合成路線6

 

  

合成路線7

 

此外，陶氏益農(nóng)公司還圍繞tyclopyrazoflor申請(qǐng)4件施藥方法專利（WO2017/034569、WO2017/034570、WO2017/034571、WO2018/039028），包括葉面施藥、滴灌、注射來防治目標(biāo)作物的靶標(biāo)害蟲。

 

5  小結(jié)
 

通過對(duì)tyclopyrazoflor的研發(fā)過程、化合物核心專利、外圍專利（如組合物專利、制備專利、施藥方法專利）的分析可知，tyclopyrazoflor為非常重要的殺蟲劑品種，預(yù)期在上市后會(huì)有非常出色的表現(xiàn)。

 

陶氏益農(nóng)為tyclopyrazoflor進(jìn)行了非常全面的專利布局網(wǎng)。盡管化合物專利申請(qǐng)最早，但是陶氏益農(nóng)通過控制化合物專利的公開日、組合物專利以及制備方法專利的優(yōu)先權(quán)日、申請(qǐng)日等，使得化合物專利并不能成為組合物以及制備方法專利的現(xiàn)有技術(shù)，從而可以為組合物、制備方法等專利爭(zhēng)取最大的保護(hù)范圍。由于從化合物的專利申請(qǐng)到產(chǎn)品上市還需要一個(gè)漫長的過程，通過外圍專利（如組合物專利、制備專利）可以延長藥物的專利生命周期。因此，中國新藥創(chuàng)制企業(yè)可以借鑒上述專利布局策略，結(jié)合公司的研發(fā)水平以及國內(nèi)市場(chǎng)實(shí)際情況等，對(duì)創(chuàng)新成果進(jìn)行合適的專利布局。

 

此外，盡管該產(chǎn)品的核心專利WO2013/162716在進(jìn)入國家局時(shí)僅授權(quán)了單個(gè)具體化合物，但在類似化合物開發(fā)時(shí)要注意該專利的前期申請(qǐng)以及系列申請(qǐng)WO2013/162175、WO2011/128304、WO2012/007500、WO2012/061290、WO2013/062981等專利進(jìn)入國家局時(shí)的公開范圍以及授權(quán)范圍，以避免新開發(fā)的化合物落入上述授權(quán)專利的保護(hù)范圍內(nèi)或被上述專利所公開。